小白菊內(nèi)酯的手性中心構(gòu)建一直是有機(jī)合成的難點(diǎn)，不對(duì)稱催化創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)了高效不對(duì)稱合成。以環(huán)戊烯酮為起始原料，采用手性雙噁唑啉配體與銅（Ⅱ）形成的配合物作為催化劑，通過不對(duì)稱 Diels-Alder 反應(yīng)構(gòu)建關(guān)鍵六元環(huán)結(jié)構(gòu)，ee 值達(dá) 96%，產(chǎn)率 78%。創(chuàng)新性引入連續(xù)流反應(yīng)系統(tǒng)，在微通道反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)反應(yīng)溫度（-20℃）和停留時(shí)間（8min）的精細(xì)控制，解決了傳統(tǒng)批次反應(yīng)中 ee 值波動(dòng)的問題（偏差＜1.5%）。后續(xù)通過選擇性氫化和氧化反應(yīng)，完成全合成路線，總收率達(dá) 32%，較文獻(xiàn)方法提升 15 個(gè)百分點(diǎn)。該合成路線避免了傳統(tǒng)植物提取的季節(jié)性限制，為手物的不對(duì)稱合成提供了高效路徑。小白菊內(nèi)酯憑借多靶點(diǎn)作用，展現(xiàn)強(qiáng)大的潛力。廣東小白菊內(nèi)酯的應(yīng)用

小白菊內(nèi)酯在腫瘤免疫中的協(xié)同作用創(chuàng)新開辟了新方向。研究證實(shí)，其可選擇性微環(huán)境中的 M2 型巨噬細(xì)胞（IC50=12μM），同時(shí)促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟（CD86 + 細(xì)胞比例提升 2.1 倍）。與 PD-1 單抗聯(lián)合使用時(shí)，在 B16 黑色素瘤模型中，生長(zhǎng)抑制率從單藥的 45% 提升至 82%，且記憶性 T 細(xì)胞比例增加 3 倍，延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期。創(chuàng)新性開發(fā) “小白菊內(nèi)酯 - 免疫檢查點(diǎn)抑制劑” 共遞送系統(tǒng)，利用介孔二氧化硅納米粒同時(shí)負(fù)載兩種藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的協(xié)同釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該系統(tǒng)使微環(huán)境中 IFN-γ 濃度提升 5.3 倍，Treg 細(xì)胞比例下降 60%，免疫原性細(xì)胞死亡標(biāo)志物 ATP 釋放量增加 4 倍。該策略為逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境提供了新思路，已申請(qǐng)國(guó)際發(fā)明**。廣東小白菊內(nèi)酯的應(yīng)用作為植物提取物，小白菊內(nèi)酯應(yīng)用前景廣闊。

膜分離技術(shù)因其高效、節(jié)能的特點(diǎn)，逐漸應(yīng)用于小白菊內(nèi)酯的純化過程，形成 “微濾 - 超濾 - 納濾” 三級(jí)聯(lián)用工藝。微濾采用 0.22μm 陶瓷膜，操作壓力 0.2MPa，去除提取液中的懸浮顆粒與大分子雜質(zhì)（如纖維素碎片），透過液澄清度提升至 98%（透光率 254nm 處≥95%）。超濾選用截留分子量 10kDa 的聚醚砜膜，操作壓力 0.3MPa，進(jìn)一步去除蛋白質(zhì)、多糖等大分子雜質(zhì)，小白菊內(nèi)酯透過率達(dá) 95%，而大分子雜質(zhì)截留率≥90%。納濾采用截留分子量 300Da 的復(fù)合膜，操作壓力 1.0MPa，在濃縮目標(biāo)成分的同時(shí)（濃度從 0.5mg/mL 增至 5mg/mL），去除小分子雜質(zhì)（如單糖、無機(jī)鹽），此時(shí)產(chǎn)品純度從粗提物的 20% 提升至 55%。該集成工藝的收率達(dá) 82%，較傳統(tǒng)樹脂法節(jié)能 30%，且無有機(jī)溶劑殘留，已在 2000L 規(guī)模生產(chǎn)線驗(yàn)證。

在未來，小白菊內(nèi)酯原料供應(yīng)的可持續(xù)性將成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基石。傳統(tǒng)的依靠野生小白菊采摘獲取原料的方式，因野生資源日益稀缺以及生態(tài)保護(hù)的嚴(yán)格要求，必然逐漸被淘汰。人工種植將成為主流供應(yīng)途徑，且會(huì)朝著規(guī)?；?、規(guī)范化、智能化方向發(fā)展。智能化農(nóng)業(yè)技術(shù)將廣泛應(yīng)用于小白菊種植。通過傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)土壤濕度、養(yǎng)分含量、光照強(qiáng)度等環(huán)境參數(shù)，自動(dòng)調(diào)控灌溉、施肥與遮陽設(shè)施，確保小白菊在比較好環(huán)境下生長(zhǎng)。同時(shí)，基因編輯技術(shù)有望培育出高產(chǎn)、高小白菊內(nèi)酯含量且抗病蟲害的優(yōu)良品種。例如，利用 CRISPR - Cas9 技術(shù)精細(xì)調(diào)控小白菊中與內(nèi)酯合成相關(guān)的基因，使小白菊內(nèi)酯在植株中的含量提高 30 - 50%。此外，植物細(xì)胞培養(yǎng)和微生物發(fā)酵等新興原料生產(chǎn)技術(shù)將逐步成熟并實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。這不僅能擺脫對(duì)自然氣候和土地資源的依賴，還能縮短生產(chǎn)周期，從傳統(tǒng)種植的數(shù)月甚至數(shù)年，縮短至細(xì)胞培養(yǎng)的數(shù)周或微生物發(fā)酵的數(shù)天，穩(wěn)定供應(yīng)高質(zhì)量的小白菊內(nèi)酯原料。從藥理機(jī)制看，小白菊內(nèi)酯作用于多個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。

小白菊內(nèi)酯的抗活性具有廣譜性，對(duì)白血病、乳腺、肺等多種腫瘤細(xì)胞均有抑制作用，其機(jī)制涉及多靶點(diǎn)協(xié)同。在細(xì)胞層面，它可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過 caspase 家族（caspase-3/9）和線粒體通路，使 Jurkat 白血病細(xì)胞凋亡率達(dá) 90%（1μM 濃度）；同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻斷細(xì)胞周期于 G2/M 期，降低 cyclin B1 表達(dá)。在動(dòng)物模型中，小白菊內(nèi)酯（20mg/kg）對(duì)裸鼠乳腺移植瘤的抑瘤率達(dá) 75%，且能選擇性干細(xì)胞（CD44?細(xì)胞比例下降 65%），減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于對(duì)正常細(xì)胞毒性低（IC??＞25μM），指數(shù)高。目前研究發(fā)現(xiàn)，它還能逆轉(zhuǎn)耐藥，與順鉑聯(lián)用可使耐藥肺細(xì)胞的敏感性恢復(fù) 3 倍，為克服臨床耐藥提供新策略。小白菊內(nèi)酯可通過抑制血管生成，阻礙發(fā)展。廣東小白菊內(nèi)酯的應(yīng)用

研究表明，小白菊內(nèi)酯對(duì)多種疾病模型有積極干預(yù)效果。廣東小白菊內(nèi)酯的應(yīng)用

小白菊內(nèi)酯的臨床研究始于 2000 年前后，早期主要集中在偏領(lǐng)域。2004 年，英國(guó)一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=240）顯示，小白菊提取物（含小白菊內(nèi)酯 2.5mg / 天）偏的有效率達(dá) 68%，高于安慰劑組（32%），且不良反應(yīng)發(fā)生率 8%（主要為胃腸道不適）。2010 年后，臨床研究向炎癥性疾病拓展。2016 年，針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)（n=180）結(jié)果顯示，小白菊內(nèi)酯（50mg / 天）聯(lián)合甲氨蝶呤的總有效率達(dá) 75%，較單獨(dú)使用甲氨蝶呤（52%）顯著提高，且能減少用量。2022 年，銀屑病臨床研究取得進(jìn)展，局部涂抹小白菊內(nèi)酯凝膠（0.5%）12 周，PASI 評(píng)分改善率達(dá) 58%，**性良好。目前，小白菊內(nèi)酯的臨床應(yīng)用形式多樣，包括口服制劑（膠囊、片劑）、外用制劑（凝膠、乳膏）和注射劑。其中，口服制劑已在歐洲作為非藥用于偏預(yù)防，外用制劑在韓國(guó)獲批用于炎癥性皮膚病，注射劑處于 Ⅰ 期臨床研究階段（評(píng)估**性）。廣東小白菊內(nèi)酯的應(yīng)用